Der Dritte Teil der Serie hebt ab, wortwörtlich. Während Teil 1 und 2 unter Wasser spielten erkundet der Spieler diesmal die Wolkenstadt Columbia.
Die Gechichte ist 1912 angesetzt und der Spieler schlüpft in die Rolle von Booker DeWitt, einem ehemaligen Privatdetektiv aus der bekannten Detektei Pinkterton. Sein Auftrag ist eine Frau namens Elizabeth, die seit 15 Jahren verschwunden ist, zu retten. Diese wird offensichtlich in Columbia gefangen gehalten. Die beiden verlieben sich und setzen ihre überirdischen Kräfte, die wohl die genetischen Kräfte aus den Vorgängern ersetzen, dazu ein um gemeinsam gegen ihre Feinde zu retten. Gleichzeitig droht Columbia in die Tiefe zu stürzen.
Ken Levine hat bereits verraten, dass BioShock Infinite auf einer neuen Engine basiert, dank der größere Kämpfe über große und kleine Distanzen mit etwa 15 Gegnern ermöglicht werden. Außerdem beantwortete er die Frage in wie fern man der BioShock Serie treu bleibe, schließlich haben Teil 1 und 2 unter Wasser in Rapture gespielt: Merkmal von BioShock sei es den Zeitgeist einer bestimmten Zeit aufzugreifen und eine Welt zu erschaffen, die es so nur in den Vorstellungen der Menschen gab. Bei BioShock Infinite habe man sich auf die Zeit spezialisiert in der das Fliegen möglich wurde und die Städte Amerikas gewachsen sind – viele Vorstellungen in dieser Zeit drehten sich um eine fliegende Stadt, die man nun im dritten Teil der Serie realisiert habe.
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